当四万蜀军进攻巫（今四川巫山）、秭归（今属湖北）时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭（今湖北宜都北、长江东岸）一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
222年（黄武二年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀的五溪蛮夷首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到孙权，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”
当蜀军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀军师老疲惫。陆逊说：“刘备率军沿长江东下，锐气正盛，而且凭据高山，坚守险要，很难向他们发起迅猛的进攻。即使攻击成功，也不能守全将他们击败攻，如果攻击不利，将损伤我们的主力，绝不是小小的失误。目前，我们只有褒奖和激励将士，多方采纳和实施破敌的策略，观察形势变化。如果这一带为平原旷野，我们还要担心有互相追逐的困扰；如今他们沿着山岭布署军队，不但兵力无法展开，反而因困在树木乱石之中，自己的渐渐精疲力竭，我们要有耐心，等待他们自己败坏而加以攻击。”诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。
有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。并说：“刘备天下闻名，连曹操都对他有所忌惮，如今他进军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都深受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个强敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应做的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长处可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊说：“此举必定有诈，暂且观察一下。”]?刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出，陆逊说：“我之所以不听从各位进击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说：“夷陵是军事要害之地，我国重要的关隘，虽说容易夺取，但也容易丢失。失去夷陵并非只是损失一郡的土地，主要是荆州由此令人担忧。现在争夺此地，务必取得成功。刘备违背常理，不守着自己的老巢，而竟敢自来送死。为臣虽说不才，但凭借至尊的声威，以有道伐无道，击破歼灭蜀军即在眼前。检讨刘备前后带兵作战，总是胜少败多，推而论之，此人没有什么令人担忧的！为臣起初担心他水陆并进，如今他反而舍弃舟船专以步兵作战，处处扎营相连，观察他的军事部署，肯定没有什么大的变化。希望陛下高枕无忧，不必挂念。”诸将都说：“进击刘备应当在他刚进军的时候，如今让他深入境内五、六百里，相互对峙七、八个月，很多要害关隘都被他们控制坚守，现在出击必然对我们不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事很多，他的军队刚刚集结时，考虑精密用心专一，不可轻易攻打他。如今他驻扎时间很长了，没有占到我们的便宜，军队疲惫情绪沮丧，再也想不出新的计策，抵触这种敌人，现在正是时候。”
陆逊先攻蜀军一营，但交战不利。诸将皆埋怨道：“这是白白让兵卒去送死。”陆逊则说：“我已掌握到打败刘备的办法了。”命令将士持草一束，先以火攻破一蜀营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营四十余寨，蜀军死伤惨重，蜀将杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”，可见蜀军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权闻后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊则说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权听后，对陆逊的博大胸襟更赞不绝口，加拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，即改封为江陵候。
当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山（秭归南岸山），而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。
夷陵之战，是中国历史上后发制人、疲敌制胜的著名战例。作为吴军主帅的陆逊统观两军主客观态势，确定诱敌深入，集中兵力，后发制人，相机破敌的战略。并充分利用地势及天候等有利条件，巧施火攻，一举击败蜀军。大获全胜后，又适时停止追击，使曹魏无隙可乘，战略全局运筹周密，堪称用兵奇略。
刘备收集败将残兵，退回白帝城（今四川奉节东）后，大为惭恚，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”并于次年四月病亡。刘备死后，后主刘禅即位，由诸葛亮辅政，诸葛亮仍采取联合的策略，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有意见陆逊可代改后再发出。孙权还专门刻了他的大印，交给陆逊，供他日常处理吴、蜀间的事物所用。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是少见的。
公元228年（黄武七年）五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，即率步、骑兵十万人，去皖城（今安徽潜山）接应。魏明帝曹叡（治晋阳，今太原西南）命大将军司马懿率军向江陵（今湖北江陵）；建威将军贾逵率军向东关（今安徽含山西南），与曹休相策应。
八月，孙权进驻皖口（今安徽怀宁皖水入江处），遣陆逊为大都督、假黄钺，并派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，各统兵三万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。双方战于石亭（今安徽潜山东北），陆逊自为中部，令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，直抵夹石（今安徽桐城北），斩擒魏军一万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还，但不久便因气愤发病而死。
陆逊班师，仍回镇荆州。孙权“令左右以御盖覆逊，入出殿门。凡所赐逊，皆御物上珍，于时莫与为比”。可谓荣宠之极。后回军西陵。
公元229年（黄龙元年），陆逊被拜为上大将军、右都护。同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，让陆逊辅佐太子，并掌管荆州及豫章三郡事务，主持吴军国大事。
陆逊为人正直。当时建昌侯孙虑不务正业。陆逊正色地说：“君侯应当勤读经典，增加自己的新知，玩弄这些东西有什么用？”孙虑当即就拆毁了斗鸭栏。射声校尉孙松在公子中最亲近孙权，他不整军纪，放纵士兵，陆逊当着他的面将他的手下罚以剃光头发。南阳人谢景称赞刘廙先刑后礼的理论，陆逊呵斥谢景说：“礼治优于刑治，久为历史所证明，刘讷以琐屑的狡辩来歪曲先圣的教诲，完全是错误的。您如今在东宫侍奉，应当遵奉仁义以显扬善言，像刘廙之谈不必讲了。”
陆逊虽任职在外，但心中却牵挂着朝廷大事，他上疏陈述时事说：“为臣认为法令条例过于严厉，下边触犯的人太多。近几年来，将领官吏犯罪，虽然由于自身不谨慎应受到谴责，然而天下尚未统一，理当谋求进取，小错应受到宽待，以安定下面的情绪。而且当前要办的事一天比一天多，应首先考虑人的优良才能，只要不是邪恶之人，没有犯过无可容忍的罪过，请求还是提拔重用他们，施展他们为国效力的才干。这是圣明君主忘人之过记人之功，完成帝王大业的原因。过去汉高祖不计较陈平的过失，采用他的奇计妙略，最终建成大汉，功垂千载。严刑峻法，不是帝王建立大业的做法，只有惩罚而无宽恕，非是抚招远方人才归附的大计。”
公元230年（黄龙二年）春，孙权欲派军队取夷州（今台湾）、朱崖（今广东徐闻及海南岛），曾征求陆逊的意见。陆逊都认为不必，上书说：“臣认为全国尚未平定，正需要集中民力，成就当今大事。现在用兵多年，人口损失减少，陛下忧虑，废寝忘食，又要远道谋取夷州，成就大业。我反复考虑，看不出这种举动的益处。万里远程去谋求疆土，风险难测，兵民不服异地水土，必定导致疾病流行，如今驱使大军，跋涉荒芜之地，企图得益反而损失更大，幻想获利反而遭受祸患。又珠崖乃绝险之地，那里未被开化的人犹如野兽，得到这些人也不能帮助我们成就大事，没有那里的兵也不使我的军力减弱。现在江东的人众，已足够用来图谋大事，只是应先积蓄力量然后再行动而已。过去桓王创立基业，兵员不足五百，就开创了甚大局面。陛下承受天命，开拓平定江南大地。为臣听说治乱世讨叛逆，必须凭借兵力之威，而农桑衣食，百姓的本业，只因战火不熄，百姓就挨饥受寒。为臣认为应该育养兵卒百姓，放宽对征赋的收敛，依靠民力取胜，重在让他们和睦同心，用道义鼓舞其勇敢献身，于是则黄河、渭水流域可得平定，九州可以统一。”孙权不听，依然去征讨夷州，结果得不偿失，“权遂征夷州，得不补失”?，“但得夷洲数千人还”，“军行经岁，士众疾疫死者十有***，权深悔之”。
公元232年（嘉禾元年），陆逊率军向魏庐江（治六安，今安徽六安东北）进发。魏扬州都督、征东将军满宠见吴军舍船登陆，长驱二百里而来，没有后续部队，是诱敌深入，聚而歼之的极好机会；主张先把吴军放进来，然后待机破敌。因此，满宠没有急于派兵救援庐江，而是督率精锐部队在杨宜口（阳泉水和决水汇合处，今安徽霍丘东北）设伏，迎击吴军。陆逊探得魏军动向，遂连夜率部撤退。
公元233年（嘉禾二年）二月春，辽东公孙渊向吴奉表称臣，孙权大悦。三月，孙权派使者携金宝珍货，赴辽东，封公孙渊为燕王。结果公孙渊认为吴国遥远，难以长期依靠，将使者杀死。十二月，魏国拜公孙渊为大司马，封乐浪公。孙权闻后大怒，欲亲自带兵去征讨。
陆逊即上书相阻，说：“公孙渊凭借险固之地，拘留我国派往的使节，不肯进献名马，实在可恨可怒。这种蛮夷扰乱中原，没有濡染王道的教化，飞鸟般地远窜荒远地域，抗拒我王师，致使陛下如此震怒，竟想以万乘之尊劳身亲乘小舟泛越大海，不计虑其中危艰而轻涉无意预料的险恶之地。当今天下纷乱如云，群雄虎争，英豪踊跃，狂呼争斗，虎视眈眈。陛下以神圣威武的英姿，承受天命，击败曹操于乌林，大胜刘备于西陵，生擒关羽于荆州，这三个敌人都是当代雄杰，都被挫败锋芒。圣明教化所抚之地，万里归服如小草随风，这正是平定华夏，统一天下的大好时机。如今陛下不忍耐住小小的怨愤，而勃发雷霆盛怒，违背古人不坐屋檐下以防落瓦伤的训诫，轻视自己万乘之尊的身份，对此我确感迷惑。为臣听说志行万里者，不半路而停步；谋取天下者，不因小而害大。强寇正在国境，边远区域尚未归服，陛下乘槎远征，必然给敌人以可乘之机，灾祸临头再去忧虑必然悔之不及。倘若使统一天下的大业能及时实现，则公孙渊不用讨伐也自动归降，现在却舍不得远东的民众与名马，难道单单就抛弃江东万安之本业而不觉得可惜吗？请停止任何军事行动，以兵威对付主要敌人，早日平定中原，垂耀功名万代。”孙权听取了他的意见。
公元234年（嘉禾三年）二月，蜀汉丞相诸葛亮第五次攻魏，遣使联络东吴协同攻魏。五月，孙权亲率大军十万进驻巢湖口，准备进攻合肥新城。遣陆逊与诸葛瑾率万余人进至江夏（郡治武昌，今湖北鄂城）、沔口（今湖北汉口），准备进攻襄阳（今湖北襄樊）。还遣将军孙韶、张承率万余人进抵淮河，准备进攻广陵（今江苏泰子州。）、淮阴（今江苏淮安）。
魏明帝闻报，遣护军秦朗统领步、骑兵二万人援助司马懿抵御蜀军，遣步、骑兵八千人为先头部队驰援新城。七月，明帝亲率水师继进。孙权多次派兵攻打新城，守将张颖等力战拒守，终不能克。满宠招募将士数十人，纵火焚烧吴军攻城器械，射杀孙权的侄子孙泰。时吴军患病者甚多，魏援兵赶到，明帝统率的大军即将到达，孙权遂撤围退兵。与此同时，孙韶也撤军退回。
陆逊遣亲信韩扁给孙权送信，韩扁返回时，被魏军巡逻的士兵抓获。诸葛瑾闻后，心中甚惧，给陆逊写信说：“陛下大驾已返归，敌人捉住韩扁，完全掌握到我们的底细。而且现在江，应当赶紧撤军。”陆逊得信后，并未回信，反而派人去种葑、豆，并如往常一样与诸将弈棋、射戏。诸葛瑾说：“伯言足智多谋，他必定有好办法”。并亲自前来会见陆逊，陆逊对诸葛瑾说：“敌人知道陛下大驾东归，没有什么可担忧的，可以专门对付我们。再者他们已把守住要害之处，我军将士思想动摇，这就需要我们镇定自己以稳定军心，施展灵变的计策，然后退兵。现在就表示出要退兵，敌人一定认为我们害怕，因而前来进逼，这是必败的形势。”遂于诸葛瑾定计，仍按原计划向襄阳进军，让诸葛瑾率水军，陆逊自率陆军向襄阳进发。魏军素来忌惮陆逊，马上回城。陆逊与诸葛瑾遂进军前行，并虚张声势，使魏军不敢进攻。进至白围（今湖北白河口）后，扬言狩猎，暗中分兵将军周峻、张梁等攻江夏、新市、安陆（今湖北云梦）、石阳（今湖北汉川西北）等地。吴军所过之处，魏人皆弃物入城，以至将城门堵住，无法关门，魏军只得自杀其民，然后才得以关上城门。吴军斩俘千余人，尔后安全撤回。
陆逊对所俘之人，好生看待，厚加慰劳，严禁士兵前来侵扰。带家眷前来之人，派人前往照看料理。如果失去妻子儿女的，就给他们衣服、粮食，优厚慰劳，打发他们回家，有的人因此受到感动倾慕而相携前来归附。邻境地区的人们也心向陆逊，魏国江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及夷王梅颐等人，都率领党羽部下前来依附陆逊。陆逊拿出所有财物，周到地赡恤他们。又有魏国江夏太守逯式，兼领当地兵马，颇为吴国边境之患，但与魏国老将文聘的儿子文休一向不和。陆逊听说这一情况，即假装给逯式回信说：“得到您言辞恳切的来信，知道您与文休久结怨恨，势不两立，打算前来归附我国，我立即秘密将您的来信呈报给朝廷，并召集人马前来迎接您。您应当暗中迅速整装，再告知归附的准确时间。”吴军将信放在两国的境界上，逯式惶恐不安，于是亲自送妻子儿女返回洛阳。自此后逯式的部下再也不亲近依附他，因此被罢官免职。
公元236年（嘉禾五年）十月，鄱阳（今江西鄱阳）人彭旦乘孙权调集重兵镇压庐陵李桓、罗厉起义之际，再次率众起义。
公元237年（嘉禾六年）二月，孙权遣陆逊督军征讨。虽遭义军顽强抵抗，但终因众寡悬殊，为陆逊所平。
同年，吴中郎将周祗赴鄱阳郡（治鄱阳，今江西波阳）征兵，周祗问计于陆逊，陆逊认为鄱阳郡百姓易动难安，不召为妙。周祗等不听，果然激起民变，吴遽等人聚众起义，杀死周祗，攻下县城数座。豫章（郡治今南昌）、庐陵（郡治高昌，今江西吉安西南）二郡民众也群起响应。孙权闻讯，派陆逊督师征讨，吴遽被招安，部分义军被收编，得精兵八千余人，三郡平定。
孙权性多疑，晚年更甚。他设立中书校事监察各级官吏，而校事吕壹等恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手段又十分残忍，使许多大臣人人自危，敢怒而不敢言。即使是陆逊也不敢尽言直谏，只能与潘濬窃窃私议，“言至流涕”。后吕壹事发，孙权诛杀吕壹，深以自责。
其时谢渊、谢厷等各自陈述当前应办事宜，打算改变一些政治措施，为国家兴办一些有益的事情，孙权将此事下交陆逊审定。陆逊建议：“国以民为本，强盛取决于民力，财货也出自民众。民富而国弱，民贫而国强，这种事从古未有。故此治理国家者，得到民心则国家得治，失去民心则国家有乱。如果不让人民得到利益，而想让他们竭力效劳，实在难于做到。是以《诗经》有言慨叹‘便益人民，上天赐福’。请求陛下广施圣恩，安抚赈济百姓，数年之间，国家财力小有丰裕，然后再考虑其他事情。”
公元244（赤乌七年）正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。下诏说：“朕以无德之人，承应天命，登上大位，天下尚未统一，奸乱之徒充塞道路，朕朝夕忧恐，顾不上休息。惟你天资聪颖，美德显著，担任上将重职，辅佐朝廷除乱。有盖世之功者，就应受到广大的荣耀，兼具文武才干的人，定要担当社稷重任。过去伊尹使商汤兴隆，吕尚辅佐西周，如今朝廷内外大事，实由你一人肩负。今以你为丞相，遣使持节太常傅常授予您印章绶带。你自当发扬光大高尚的美德，建树美好的功业，恭服遵从王命，安抚平定四方。呜呼！总管三公职事，训导群臣百官，能不严肃认真吗？你自勉努力吧！你原来担任的荆州牧、右都护兼武昌留守等职仍旧。”
陆逊素有先见之明，当初暨艳大造建造府第的舆论，陆逊规劝告诫他，认为必定会由此招祸。陆逊又对诸葛恪说：“在我之前的人，我一定事奉他与我一道升迁；在我之后的人，我则帮助扶持他。现在看您气势侵凌上级，心里蔑视下属，这并非能巩固自己德行的基础。”又有广陵人杨竺，年轻时就博得较大的名声，而陆逊认为他最终会惹祸败亡，便劝杨竺的哥哥杨穆与杨竺分开生活另立门户。
不久，陆逊卷入孙权两子——太子孙和与鲁王孙霸的斗争，陆逊站在太子一边。孙权听信谗言，遂有废黜太子之意。陆逊屡次上疏陈述嫡庶之分，他说：“
太子为皇位正统继承人，地位应稳如磐石，鲁王为藩臣，应当在荣宠赐赏和地位上与太子有所差别，这样他们各得其所，上下才能得到安宁。为臣谨向陛下叩首流血，陈述己见。”他还要求到建业当面申述自己的意见，因而得罪了孙权。太子太傅吾粲、太常顾谭也多次上疏辨嫡庶之义，反对废嫡立庶。但是，孙权既不许陆逊还都，又以亲附太子的罪名处陆逊外甥顾谭、顾承、姚信等流徙。太傅吾粲因几次与陆逊通信，竟被下狱处死。
孙权还多次派中使前去责骂陆逊，陆逊忧伤过度，于赤乌八年（245年）二月?含恨而亡，终年六十三岁。陆逊死后，家无余财?。陆逊长子陆延早亡，次子陆抗袭爵。陆抗亦有大将之才，为吴国后期最著名的将领。然而从陆逊之子陆抗的任职态度以及陆机所著《辩亡论》还有孙权并未对陆家进行打击行动看来，孙陆二家情谊仍然十分深厚，陆氏对孙权亦持肯定态度，不因孙权老年昏虐而有所怨言。景帝孙休继位时，追谥陆逊为昭侯。历任官职：东曹令史→西曹令史→海昌県令?屯田都尉→定威校尉→帐下右部督→偏将军右都督→宜都太守?抚辺将军?华亭侯→右护军?镇西将军?娄侯→（上将军?列侯→别驾従事?茂才）→大都督→辅国将军?荆州牧?江陵侯→上大将军？右都护→丞相。